FISIOPATOLOGIA DELLE TACs
PHYSIOPATHOLOGY OF TACS
Dott. Gianluca Coppola, Università di Roma "La Sapienza", Facoltà di Farmacia e Medicina,Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico Chirurgiche, Latina
Parole chiave: TACs, fisiopatologia, attivazione trigeminale periferica
Introduzione
Le cefalee autonomico-trigeminali (trigeminal autonomic cephalalgias in inglese, TACs), sono un gruppo di cefalee primarie che fanno parte del capitolo 3 della seconda revisione della classificazione internazionale delle cefalee. Esse comprendono la forma più comune e cioè la cefalea a grappolo (episodica o cronica), l’hemicrania parossistica (episodica o cronica) e la Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tearing (SUNCT). Questo gruppo di cefalee primarie è caratterizzato clinicamente da attacchi di dolore cefalico unilaterale associato a sintomi che derivano dall’interessamento del sistema parasimpatico cranico ipsilaterale al dolore [14]. La durata degli attacchi è la caratteristica principale che distingue le tre forme di TACs.
La fisiopatologia
La loro fisiopatologia non è ancora completamente chiara. Quello che comunemente si suppone è che il dolore e gli eventi autonomici cranio-facciali ad esso associati risultano probabilmente dall’attivazione del nervo trigeminale e dalle fibre parasimpatiche craniofacciali. L’attivazione simultanea di questi nervi si pensa sia dovuta all’attivazione del cosiddetto riflesso tronco-encefalico trigemino-facciale[12].
Negli ultimi anni, la comprensione dei meccanismi fisiopatologici delle TACs è notevolmente incrementata grazie alla migliore e più precisa caratterizzazione clinica delle varie forme [3, 5, 8, 44, 48, 49], agli studi di neuro immagini [29, 31-35, 45-47] ed all’introduzione delle moderne tecniche di neurostimolazione allo scopo di trattare le forme di cefalea trigeminale-autonomica resistenti alle comuni terapie sintomatiche e di profilassi[1, 9, 15-21, 23-24, 42].
Dalla classificazione sappiamo che la durata degli attacchi varia in base alla forma di TAC e cioè aumenta progressivamente dalla SUNCT, che ha la durata minore (5 secondi-4 minuti), passando dalla hemicrania parossistica ed arrivando alla cefalea a grappolo, la quale ha la durata maggiore (15-180 minuti). Accurati studi clinici hanno mostrato, invece, che spesso la durata delle varie forme si sovrappone. Per esempio la cefalea a grappolo può alle volte durare meno di 15 minuti o più di 180 [49]. In uno studio, l’hemicrania parossistica durava da 10 secondi a 4 ore [3]. Un attacco di SUNCT può arrivare a durare anche 20 minuti [27]. Spesso le terapie che comunemente funzionano nell’abortire un attacco di cefalea a grappolo possono risultare efficaci anche nella hemicrania parossistica [37] e viceversa [38]. Il trattamento con la stimolazione ipotalamica profonda è risultato efficace nel trattare non solo la cefalea a grappolo, ma anche le altre 2 forme di TACs [26, 50]. L’overlap in durata degli attacchi e la risposta al trattamento rinforzano l’idea che le TACs condividano una fisiopatologia simile.
La tesi dell’origine periferica del dolore ha avuto un discreto successo negli anni passati. Numerose sono state le ipotesi adottate per spiegarla: una infiammazione del seno cavernoso; una vasodilatazione delle arterie intracraniche ipsilaterali al dolore; una disfunzione primaria della prima branca del nervo trigemino o del suo nucleo, anche sulla base delle evidenze di rilascio di CGRP (calcitonine gene releasing factor) e di VIP (vasoactive intestinal peptide) in eccesso durante le fasi più intense di cefalea a grappolo [11].
Evidenze successive hanno mostrato come la sola attivazione trigeminale periferica non basti a spiegare la genesi del dolore nelle TACs. Dopo sezione completa del nervo trigeminale, il cervello di un paziente affetto da cefalea a grappolo continuava ad essere sensibile a processi di vasodilatazione ed infiammazione neurogena periferica [30]. Spesso il dolore nelle TACs non si localizza esclusivamente nel territorio della prima branca del trigemino [3, 49]. La prova definitiva contro l’ipotesi che il nervo trigemino sia la sorgente primaria del dolore nelle TACs è venuta da uno studio di stimolazione profonda dell’ipotalamo posteriore: il nervo trigeminale ed il suo ganglio sono attivati quando lo stimolatore è acceso, non viceversa, e, nonostante ciò, non provoca attacchi [31].
Poco si sa sull’origine dei fenomeni autonomici associati alla cefalea. Tre sono le ipotesi principali: un’origine centrale in associazione ad un disturbo ipotalamico [7]; una vasodilatazione od un edema perivascolare che comprometta il canale carotideo e che abbia come conseguenza una compressione delle fibre parasimpatiche che lo attraversano [13]; o secondaria ad una scarica trigeminale [10]. Ma numerose sono le osservazioni a favore del fatto che il dolore ed i fenomeni autonomici non siano legati inestricabilmente, una per tutte il fatto che alcuni pazienti affetti da cefalea a grappolo (7%) o hemicrania parossistica (3%) non manifestano sintomi autonomici [3, 49]. Inoltre i fenomeni autonomici non sono necessariamente una manifestazione di un riflesso condotto dal trigemino, così come le vie nervose che mediano le 2 caratteristiche (dolore e sintomi autonomici) sono, almeno parzialmente, separate e potrebbero avere diverse soglie di attivazione. Infatti, alcuni pazienti affetti da cefalea a grappolo o hemicrania parossistica hanno episodi caratterizzati dalla presenza di sintomi autonomici ma non di dolore [36, 41], così come è stato visto che dopo sezione della radice trigeminale il paziente continua ad avere sintomi autonomici in assenza di dolore [25].
La regolarità simile ad un orologio (detta in inglese “clocklike”), il loro decorso relapsing-remitting, la ricorrenza stagionale, così come il veloce adattamento al cambio di fuso orario, ha fatto nascere il sospetto che ad essere coinvolto nella patogenesi delle TACs - almeno della forma più frequente, quella a grappolo - fosse l’ipotalamo. Da analisi genetiche emerge che un polimorfismo del recettore 2 dell’ipocretina (HERTR2), gene espresso principalmente nei neuroni ipotalamici, è fortemente associato al rischio di soffrire di cefalea a grappolo [39, 43].
Una ipoattività dell’asse ipotalamo-pituitario-adrenergico nei pazienti affetti da cefalea a grappolo è stata ipotizzata sulla base di osservazioni biochimiche di bassi livelli plasmatici ed urinari di melatonina [2,51], alti livelli plasmatici di cortisolo nelle 24 h [2], ridotta risposta del cortisolo e dell’ACTH al test di iperinsulinemia[22] e bassi livelli plasmatici di testosterone [40].
Le moderne tecniche di neuroimmagini hanno confermato anch’esse un coinvolgimento dell’ipotalamo nell’elicitazione del riflesso troncoencefalico trigemino-facciale, poiché è stato osservato attivarsi durante un attacco di cefalea a grappolo [33], ed è stato visto presentare anomalie strutturali e funzionali [32].
Ma le neuroimmagini hanno mostrato come la regione ipotalamica posteriore non si attiva solo durante un attacco di cefalea a grappolo [33], ma anche di hemicrania parossistica [28], di SUNCT [4], di cefalea non TAC come l’hemicrania continua [29] ed, addirittura, durante un attacco di una emicrania comune [6]. Ciò suggerisce che l’attivazione dell’ipotalamo non è un evento specifico delle TACs, ma probabilmente ha un ruolo fisiologico di modulazione del dolore cranio-facciale.
Visto comunque il forte coinvolgimento dell’ipotalamo nella fisiopatologia delle TACs, alcuni ricercatori hanno provato ad utilizzare una stimolazione stereotassica con elettrodi profondi dell’ipotalamo al fine di interferire con quello che è stato definito il “generatore” del cluster per alleviare il dolore ad essa associato. Sono stati registrati con questa metodica invasiva miglioramenti della sintomatologia nel 60% dei casi [16, 20]. Ma la latenza registrata nell’osservare l’efficacia terapeutica della stimolazione cronica profonda e la sua incapacità di abortire un singolo attacco acuto, suggeriscono come il meccanismo di azione della stimolazione ipotalamica siano complessi e non semplicemente dovuti ad una inibizione dei neuroni ipotalamici [16, 20, 21, 23].
Considerazioni conclusive
In conclusione, studi di follow-up a lungo termine degli effetti del trattamento con stimolatori ipotalamici profondi [1, 15, 17, 18, 24], così come ulteriori studi di neuroimmagini hanno aggiunto ulteriori tasselli per completare il puzzle della fisiopatologia delle TACs. Essi indicano che il ruolo dell’ipotalamo in questa classe di cefalee necessita di ulteriori chiarimenti. Così come va ancora chiarito se le TACs sono dei disturbi interamente cerebrali o se una componente periferica giochi un ruolo nello scatenare il dolore cefalico.
References
[1] Bussone G, Franzini A, Proietti Cecchini A, Mea E, Curone M, Tullo V, Broggi G, Casucci G, Bonavita V, Leone M. Deep brain stimulation in craniofacial pain: seven years' experience. Neurol Sci 2007; 28 Suppl 2:S146-9.
[2] Chazot G, Claustrat B, Brun J, Jordan D, Sassolas G, Schott B. A chronobiological study of melatonin, cortisol growth hormone and prolactin secretion in cluster headache. Cephalalgia. 1984;4:213-20.
[3] Cittadini E, Matharu MS, Goadsby PJ. Paroxysmal hemicrania: a prospective clinical study of 31 cases. Brain 2008;131:1142-55.
[4] Cohen AS. Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing. Cephalalgia 2007;27:824-32.
[5] Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ. Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT) or cranial autonomic features (SUNA) - a prospective clinical study of SUNCT and SUNA. Brain 2006;129:2746-60.
[6] Denuelle M, Fabre N, Payoux P, Chollet F, Geraud G. Hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks. Headache. 2007;47:1418-26.
[7] Drummond PD. Autonomic disturbances in cluster headache. Brain 1988;111 ( Pt 5):1199-209.
[8] Fischera M, Marziniak M, Gralow I, Evers S. The incidence and prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based studies. Cephalalgia 2008;28:614-8.
[9] Fontaine D, Lazorthes Y, Mertens P, Blond S, Géraud G, Fabre N, Navez M, Lucas C, Dubois F, Gonfrier S, Paquis P, Lantéri-Minet M. Safety and efficacy of deep brain stimulation in refractory cluster headache: a randomized placebo-controlled double-blind trial followed by a 1-year open extension. J Headache Pain. 2010;11:23-31.
[10] Frese A, Evers S, May A. Autonomic activation in experimental trigeminal pain. Cephalalgia 2003;23:67-8.
[11] Goadsby PJ, Edvinsson L. Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies. Brain 1994;117 ( Pt 3):427-34.
[12] Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomic cephalgia. Lancet Neurol 2002;1:251-7.
[13] Hardebo JE. How cluster headache is explained as an intracavernous inflammatory process lesioning sympathetic fibers. Headache 1994;34:125-31.
[14] Headache C. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia. 2004; 9-160.
[15] Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G. Hypothalamic stimulation for intractable cluster headache: long-term experience. Neurology 2006;67:150-2.
[16] Leone M, Franzini A, D'Andrea G, Broggi G, Casucci G, Bussone G. Deep brain stimulation to relieve drug-resistant SUNCT. Ann Neurol 2005;57:924-7.
[17] Leone M, Franzini A, Broggi G, Bussone G. Hypothalamic deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: a 3-year follow-up. NeurolSci 2003; 24Suppl 2:S143-5.
[18] Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004;127:2259-64.
[19] Leone M, Franzini A, Broggi G, Mea E, Cecchini AP, Bussone G. Acute hypothalamic stimulation and ongoing cluster headache attacks. Neurology 2006;67:1844-5.
[20] Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster headache. N Engl J Med 2001;345:1428-9.
[21] Leone M, Franzini A, Felisati G, Mea E, Curone M, Tullo V, Broggi G, Bussone G. Deep brain stimulation and cluster headache. NeurolSci 2005;26Suppl 2:s138-9.
[22] Leone M, Maltempo C, Gritti A, Bussone G. The insulin tolerance test and ovine corticotrophin-releasing-hormone test in episodic cluster headache. II: Comparison with low back pain patients. Cephalalgia. 1994;14:357-64.
[23] Leone M, May A, Franzini A, Broggi G, Dodick D, Rapoport A, Goadsby PJ, Schoenen J, Bonavita V, Bussone G. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004;24:934-7.
[24] Leone M, ProiettiCecchini A, Franzini A, Broggi G, Cortelli P, Montagna P, May A, Juergens T, Cordella R, Carella F, Bussone G. Lessons from 8 years' experience of hypothalamic stimulation in cluster headache. Cephalalgia 2008;28:787-97; discussion 798.
[25] Lin H, Dodick DW. Tearing without pain after trigeminal root section for cluster headache. Neurology 2005;65:1650-1.
[26] Lyons MK, Dodick DW, Evidente VGH. Responsiveness of short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing to hypothalamic deep brain stimulation. J Neurosurg 2009;110:279-81.
[27] Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Curr Pain Headache Rep 2003;7:308-18.
[28] Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RSJ, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation in paroxysmal hemicrania. Ann Neurol 2006;59:535-45.
[29] Matharu MS, Cohen AS, McGonigle DJ, Ward N, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic and brainstem activation in hemicrania continua. Headache 2004;44:747-61.
[30] Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002;125:976-84.
[31] May A, Leone M, Boecker H, Sprenger T, Juergens T, Bussone G, Tolle TR. Hypothalamic deep brain stimulation in positron emission tomography. J Neurosci 2006;26:3589-93.
[32] May A, Ashburner J, Büchel C, McGonigle DJ, Friston KJ, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Correlation between structural and functional changes in brain in an idiopathic headache syndrome. Nat Med 1999;5:836-8.
[33] May A, Bahra A, Büchel C, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Hypothalamic activation in cluster headache attacks. Lancet 1998;352:275-8.
[34] May A, Bahra A, Büchel C, Frackowiak RS, Goadsby PJ. PET and MRA findings in cluster headache and MRA in experimental pain. Neurology 2000;55:1328-35.
[35] May A, Bahra A, Büchel C, Turner R, Goadsby PJ. Functional magnetic resonance imaging in spontaneous attacks of SUNCT: short-lasting neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing. Ann Neurol 1999;46:791-4.
[36] Pareja JA. Chronic paroxysmal hemicrania: dissociation of the pain and autonomic features. Headache 1995;35:111-3.
[37] Pascual J, Quijano J. A case of chronic paroxysmal hemicrania responding to subcutaneous sumatriptan. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1998;65:407.
[38] Prakash S, Dholakia SY, Shah KA. A patient with chronic cluster headache responsive to high-dose indomethacin: is there an overlap with chronic paroxysmal hemicrania? Cephalalgia 2008;28:778-81.
[39] Rainero I, Gallone S, Valfrè W, Ferrero M, Angilella G, Rivoiro C, Rubino E, De Martino P, Savi L, Ferrone M, Pinessi L. A polymorphism of the hypocretin receptor 2 gene is associated with cluster headache. Neurology 2004;63:1286-8.
[40] Romiti A, Martelletti P, Gallo M, Giacovazzo M. Low plasma testosterone levels in cluster headache. Cephalalgia. 1983;3:41-4.
[41] Russell MB, Andersson PG, Thomsen LL, Iselius L. Cluster headache is an autosomal dominantly inherited disorder in some families: a complex segregation analysis. J Med Genet 1995;32:954-6.
[42] Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, Fumal A, De Pasqua V, Mouchamps M, Remacle JM, de Noordhout AM. Hypothalamic stimulation in chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005;128:940-7.
[43] Schürks M, Kurth T, Geissler I, Tessmann G, Diener HC, Rosskopf D. Cluster headache is associated with the G1246A polymorphism in the hypocretin receptor 2 gene. Neurology 2006;66:1917-9.
[44] Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence.Vågå study of headache epidemiology.Cephalalgia 2003;23:528-33.
[45] Sprenger T, Valet M, Platzer S, Pfaffenrath V, Steude U, Tolle TR. SUNCT: bilateral hypothalamic activation during headache attacks and resolving of symptoms after trigeminal decompression. Pain 2005;113:422-6.
[46] Sprenger T, Boecker H, Tolle TR, Bussone G, May A, Leone M. Specific hypothalamic activation during a spontaneous cluster headache attack. Neurology 2004;62:516-7.
[47] Sprenger T, Valet M, Hammes M, Erhard P, Berthele A, Conrad B, Tolle TR. Hypothalamic activation in trigeminal autonomic cephalgia: functional imaging of an atypical case. Cephalalgia 2004;24:753-7.
[48] Tonon C, Guttmann S, Volpini M, Naccarato S, Cortelli P, D'Alessandro R. Prevalence and incidence of cluster headache in the Republic of San Marino. Neurology 2002;58:1407-9.
[49] Torelli P, Cologno D, Cademartiri C, Manzoni GC. Application of the International Headache Society classification criteria in 652 cluster headache patients.Cephalalgia 2001;21:145-50.
[50] Walcott BP, Bamber NI, Anderson DE. Successful treatment of chronic paroxysmal hemicrania with posterior hypothalamic stimulation: technical case report. Neurosurgery 2009;65:E997; discussion E997.
[51] Waldenlind E, Ekbom K, Wetterberg L, Fanciullacci M, Marabini S, Sicuteri F, Polleri A, Murialdo G, Filippi U. Lowered circannual urinary melatonin concentrations in episodic cluster headache. Cephalalgia. 1994;14:199-204.